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Chemistry & Biology:小分子抑制剂为癌症精准靶向提供新希望

2019-01-20 22:22 11

  (图片来自文章)

  癌细胞内携带的BRCA1以及BRCA2基因突变一直是癌症治疗的关键靶向目标,但是能够特异性杀死BRCA基因缺失细胞的药物少之又少,而既能杀死上述细胞又不会引起药物抵抗的药物几乎没有。最近来自美国天普大学的科学家表示他们发现了一种小分子药物能够通过阻断癌细胞内一条备用DNA损伤修复途径特异性杀死BRCA缺失癌细胞,这一发现或可帮助解决癌细胞特异性杀伤与药物抵抗问题。

  相关研究结果发表在国际学术期刊《Chemistry and Biology》上。

  研究人员表示,在正常情况下BRCA蛋白能够促进DNA的同源重组损伤修复过程,而缺失BRCA的癌细胞会转而依赖于另外一条由RAD52蛋白介导的DNA损伤修复途径。在这项研究中,他们首次证明利用一种叫做6-OH-dopa的小分子选择性抑制RAD52可以在体外细胞模型中阻断BRCA缺失癌细胞的生长。

  之前有研究证明在携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞内抑制其RAD52可以引起癌细胞死亡,而BRCA能够发挥正常功能的细胞并不会受到RAD52活性缺失的影响。

  在这项研究中,研究人员对超过18,000中化合物进行了筛选,最终发现了这种叫做6-OH-dopa的小分子能够阻止RAD52与单链DNA结合。细胞实验证明6-OH-dopa对于RAD52的抑制作用具有特异性,它通过干扰RAD52的环状结构发挥抑制作用。用这种小分子处理BRCA缺失细胞会导致细胞生长和存活能力受到抑制,而BRCA功能正常的细胞不会受到影响。

  研究人员表示发现6-OH-dopa不仅对乳腺癌和卵巢癌的治疗具有重要提示,肺癌,前列腺癌,胰腺癌甚至是白血病都可能出现BRCA缺失,也都可能成为6-OH-dopa的靶向治疗癌症类型。因此6-OH-dopa或可在将来作为癌症治疗的精准靶向药物得到进一步开发。(来源:生物谷)

Small-Molecule Disruption of RAD52 Rings as a Mechanism for Precision Medicine in BRCA-Deficient Cancers

Gurushankar Chandramouly, Shane McDevitt, Katherine Sullivan, Tatiana Kent, Antonio Luz. Fraser Glickman, Mark Andrake, Tomasz Skorski, Richard T. Pomerantz

doi:10.1016/j.chembiol.2015.10.003

  Suppression of RAD52 causes synthetic lethality in BRCA-deficient cells. Yet pharmacological inhibition of RAD52, which binds single-strand DNA (ssDNA) and lacks enzymatic activity, has not been demonstrated. Here, we identify the small molecule 6-hydroxy-DL-dopa (6-OH-dopa) as a major allosteric inhibitor of the RAD52 ssDNA binding domain. For example, we find that multiple small molecules bind to and completely transform RAD52 undecamer rings into dimers, which abolishes the ssDNA binding channel observed in crystal structures. 6-OH-Dopa also disrupts RAD52 heptamer and undecamer ring superstructures, and suppresses RAD52 recruitment and recombination activity in cells with negligible effects on other double-strand break repair pathways. Importantly, we show that 6-OH-dopa selectively inhibits the proliferation of BRCA-deficient cancer cells, including those obtained from leukemia patients. Taken together, these data demonstrate small-molecule disruption of RAD52 rings as a promising mechanism for precision medicine in BRCA-deficient cancers.

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